اختلال درعملکرد سیستم ایمنی و بالا بودن قند خون درافراد دیابتی
7 اوت 2015- دانشمندان نشان دادند مولکولهای مشتق شده از قند می توانند پپتیدهای ضد میکروبی بتا دفنسین را که مبارزه با عفونتها رادر بدن بعهده دارند، تضعیف کنند.
دانشمندان دانشگاه Case Western Reserveنشان دادند با افزایش قند خون در دیابت کنترل نشده، یک مکانیزم مولکولی بوقوع می پیوندد که می تواند به حرکت خطرناک عفونت به پاها و دست ها منجر گردد. بنظر می رسد بالا بودن قندخون موجب تولید مولکولهایی دربدن می گردد که با دفاع طبیعی کنترل عفونت در بدن تداخل می کنند.
انواع مولکولهای مضر "دی کربونیل" که حاصل شکسته شدن گلوکز می باشند با عملکرد پپتیدهای ضد میکروبی کنترل عفونت که beta-defensinsنام دارند، تداخل می کنند.
دانشمندان متوجه شدند دو دی کربونیل بنام های methylglyoxal(MGO) و glyoxal (GO)ساختار پپتیدهای بتا دفنسین-2 (hBD-2) را در انسان تغییر می دهند و توانایی مقابله ی این پپتیدها را در برابر التهاب وعفونت در بدن از بین می برند.
یافته های آزمایشگاهی (in vitro)این تحقیق درمجله ی PLOS ONEمنتشر شد، این نتایج درنهایت می تواند به ابداع داروهای پپتیدی ضد میکروبی برای افراد دیابتی که کنترل عفونت در آنها سخت است و به زخم های دیر ترمیم مبتلا شده اند، کمک کند.
پرفسورWilliamsنویسنده ی ارشد این پژوهش در دپارتمان علوم زیستی دانشکده ی دندانپزشکی دانشگاه Case Western Reserveمی گوید: اگر یافته های ما در تحقیق بروی حیوانات و بافتهای انسانی تایید شود، شواهد محکمی درباره ی مکانیسم اثر دی کربونیل ها در تضعیف hBD-2و سایر بتا دفنسین ها بدست خواهیم آورد.
پرفسور Kiselarمی گوید: نتایج تحقیقات آزمایشگاهی ما به تنهایی می تواند تأثیر قابل توجهی درابداع استراتژی های موثرتر برای درمانهای ضدمیکروبی برای بیمارانی که قادر به کنترل بیماری دیابت خود نیستند، داشته باشد. این یافته ها همچنین بر اهمیت کنترل قند خون و کاهش آن تاکید دارد.
منتقدین، آنالیزهای طیف جرمی و آزمایشات در پتری دیش در این تحقیق را از ایرادات آن می دانند.
پرفسور Kiselarو پرفسور ویلیامز، طیف جرمی، پتانسیل از بین بردن باکتریها و توانایی جذب سلولهای ایمنی دو پپتید hBD-2تیمار شده با دی کربونیل و hBD-2تیمار نشده با دی کربونیل را با هم مقایسه کردند. آنها بتا دفنسین -2 را در مجاورت دو دی کربونیل کلیدی یعنی MGO و GO، که هر دو در غلظتهای بالای قند خون در انسان تولید می شوند، قرار دادند.
آنالیز اسپکتروم جرمی این دو نوع دی کربونیل نشان داد MGOنسبت به GOفعال تر است به همین دلیل دانشمندان، آزمایشات پتانسیل کشندگی باکتریها و کموتاکتیک را با پپتید hBD-2که در مجاورتMGOقرار گرفته بود، ادامه دادند.
بررسی طیف جرمی hBD-2تیمار شده با دی کربونیل و مقایسه ی آن با hBD-2تیمار نشده، نشان داد علاوه بر اتصال MGOبه چندین انتهای آمینواسیدی، دی کربونیل بصورت برگشت ناپذیر با دو بار مثبت اسیدهای آمینه ی آرژنین که نزدیک به سطح پپتید hBD-2قرار دارند، متصل می شود.
بارهای مثبت ومنفی اهمیت ویژه ای در ساختار و عملکرد پروتئین ها دارند، وجود بارهای مثبت آرژنین اهمیت زیادی در اندرکنش این پروتئین با سایر ترکیبات و سلولها از جمله باکتریها دارد. افزایش یا کاهش بارهای مثبت یا منفی یک پروتئین می تواند عملکرد آنرا تغییر دهد، این تغییربسته به محل قرار گرفتن آن بار در پروتئین ، تأثیرات متفاوتی را برعملکرد پروتئین بر جا می گذارد.
محققان در مرحله ی بعد با مقایسه ی قدرت کشندگی این دو نوع پپتید، در از بین بردن باکتریهای گرم منفی دریافتند hBD-2تیمار نشده با دی کربونیل درکشتن باکتریهای گرم منفی کاملاً موثر است درحالیکه hBD-2تیمار شده با دی کربونیل به شدت توانایی خود را در جلوگیری از یورش این باکتریها از دست داده است.
پرفسور ویلیامز می گوید: در پتری دیش، پپتید hBD-2تیمارشده با دی کربونیل، حدود 50 درصد از توانایی خود را در مهار رشد یا کشتن باکتریها از دست داده است، این مقدار اختلال در عملکرد بسیار قابل توجه بوده و تأثیر آن بصورت بصری کاملاً مشاهده می شود.
او می افزاید: این آزمایشات چندین بار با استفاده از گونه های مختلف باکتریها تکرار شد وهر بار ما شاهد از دست رفتن عملکرد این پپتید درمقابله با رشد یا کشتن باکتریهای گوناگون بودیم. این نتایج نشان دهنده ی کاهش عملکرد ضد میکروبی پپتید hBD-2توسط دی کربونیل MGOبود.
در نهایت، محققان اثرات MGOرا بر نقش حیاتی hBD-2در مراحل اولیه ی پاسخ سیستم ایمنی بررسی کردند. پپتیدهای Defensinنظیر hBD-2نه تنها از ورود میکروبها نظیر باکتریها و ویروس ها به بدن جلوگیری می کنند بلکه هشداری را به سیستم ایمنی مبنی بر وجود یک مهاجم در بدن ارسال می کنند. ویژگی های اکتسابی و ذاتی سیستم ایمنی بدن می تواند میکروب را برای تخریب آنی شناسایی کرده و آنرا به عنوان مهاجم در آینده به خاطر بسپارد.
پپتیدهای Defensinاز طریق جذب شیمیایی سلولهای ایمنی خاص، درفعال سازی مرحله ی بعدی پاسخ ایمنی یعنی ایمنی اکتسابی، دخالت دارند.
پرفسور Kiselarو پرفسور Williamsبرای بررسی اثر جذب شیمیایی یا chemoattractionبا کمک پرفسور Dubyakبه بررسی اثرات دی کربونیل ها بروی قابلیت chemoattraction، پپتید hBD-2پرداختند . معمولاً سلولهای ایمنی خاصی درانسان به hBD-2پاسخ داده و جذب آن می شوند. در سلولهای که درمعرض پپتید hBD-2تیمارشده با MGOقرار داشتند، پپتید بتا دفنسین میزان بالایی از توانایی جذب شیمیایی خود را از دست می دهد.
دانشمندان درمراحل بعدی تحقیق به انجام این مطالعات درمدل های حیوانی و بافتهای انسانی خواهند پرداخت. مطالعات بعدی با هدف بررسی یافته های اخیر در مورد مضرات دی کربونیل ها بر خانواده ی پپتیدهای ضد میکروبی ، بخصوص درمیان افراد مبتلا به دیابت با قند خون کنترل نشده (هایپرگلایسمی ) انجام خواهد شد.
علاوه بر این ، پپیتدهای آنتی بیوتیک انسانی به غیر از بتا دفنسین نیز ممکن است بر اثر حمله ی دی کربونیلها قدرت ضد میکروبی و عملکرد جذب شیمیایی خود را از دست بدهند، به همین دلیل دانشمندان بر روی سایر پپتیدهای آنتی بیوتیک در بدن انسان نیز تحقیق خواهند کرد.
دکتر ویلیامز می گوید: بدن دارای مکانیسمهای دفاعی علیه مولکولهایی نظیر دی کربونیل است، اما در بیماریهای مزمنی مانند دیابت اثر این مکانیسمهای دفاعی برای کنترل غلظت دی کربونیل ها ممکن است از بین برود که نتیجه ی آن تجمع دی کربونیل ها و در نهایت اختلال در توانایی بتا دفنسین برای کنترل موثر التهاب و عفونت است.
درحال حاضر ، کنترل قندخون از طریق رژیم غذایی و دارو می تواند از اتصال دی کربونیل به بتا دفنسین جلوگیری کند. ما به تولید پپتیدهای ضد میکروبی و داروهای موثر کاهنده ی قند خون با عوارض جانبی کمتر و قابل تحمل تر نیاز داریم تا بتوانیم مسیر دی کربونیل را خنثی کنیم.
دکتر ویلیامز می گوید: درحال حاضر حدود 29.1میلیون نفر در آمریکا به دیابت مبتلا می باشند (9.3 درصد) با بهبود عملکرد بتا دفنسین این افراد می توانند از فوایدی بهره مند شوند اما اینکه دقیقاً چگونه می توان عملکرد این نوع از پپتیدهای ضد میکروبی را بهبود داد، هنوزمشخص نیست و در حال حاضر تنها روش ممکن کنترل قند خود و تغییرات شیوه ی زندگی از طریق رژیم غذایی و ورزش یا دارو است که رویکردی منطقی در به حداقل رساندن عفونتها در دیابت است، ما امیدواریم این یافته ها به ابداع یک راه حل سریع کمک کند.